十一月三日，面对基督教的蔓延，秀保决定贯彻丰臣秀吉时代的《伴天连追放令》，驱逐外国传教士出境并且将传教与南蛮贸易严厉区分开来，对信仰基督教的大名进行限制，希望他们放弃基督教信仰；同时加强神佛习合力度，用以抗衡和削弱基督教在日本的影响。
永宁元年（1617年）
七月十六，芳春院病逝。
八月初，秀保自觉天下已定，为避免重蹈德川幕府覆辙，决定加强中央集权，先后颁布《一城一国令》、《王土奉还令》和《推恩令》，史称“永宁三令”，准备逐渐削弱地方大名权力，实现中央集权；
九月十五日，后阳成天皇病逝，秀保举荐原丰臣秀吉养子、后阳成之弟八条宫智仁亲王为天皇，是为后水尾天皇；
十月十三日，不满秀保政策的山形藩主最上义亲（兄弟矛盾尖锐）、仙台藩主伊达政宗（子嗣众多）以及佐土原藩主岛津忠恒（两者皆有）等十余家大名联合抵制，并动员领内军备不惜与秀保一战，史称“丁巳之乱”；石田三成奔走劝告，甚至丰臣秀赖出马亦没有太大缓和；秀保对此早有准备，他一方面调动军队积极备战，另一方面利诱大名家中的支持者（如庶长子和兄弟等），从内部分化反对势力；
十月二十八日，最上义亲三弟清水义清于米泽城起兵，作为先锋攻打山形城，蒲生秀行、上杉景胜领兵呼应；伊达政宗庶子也于当夜刺杀伊达政宗于仙台本丸，伊达家陷入混乱；
十一月三日，最上义亲兵败自杀，秀保以清水义清为最上氏家督，继承山形十五万石，仍称山形藩，四弟山野边义忠继承米泽周边十二万石，是为米泽藩，庄内、由利等领地纳入天领，秀保派专人管理；
十一月五日，伊达政宗次子打开仙台城门，迎接蒲生、宇都宫军进城，按照《推恩令》及《王土奉还令》，秀保将仙台藩六十八万石分成五份，其中天领二十万石，政宗四子瓜分剩余四十八万石；
十一月中，反对大名相继被害或投降，十余藩被肢解至四十藩，仅剩岛津忠恒不愿投降；
十一月二十日，岛津义弘召开评定，废黜忠恒家督之位，开城迎接丰臣军；秀保将佐土原藩肢解为三家，并没收西大隅为天领，“丁巳之乱”平息。
永宁二年（1618年）
四月中，努尔哈赤以“七大恨”起兵，率军两万攻打抚顺城，后金大胜，连下东州﹑马根单﹑抚顺三城，俘获人畜三十余万；
七月中，努尔哈赤又亲领大军从鸦鹘关入明，攻破了清河城，副总兵邹储贤所部明军被歼；
七月二十一，岛津义弘病逝，其领地被纳为天领；
八月初，秀保得知明军惨败，派遣长子河内光国及藤堂高虎往赴北京，提醒万历帝万不可轻视女真，万历帝是才感慨秀保之忠，听从秀保建议，加强边防，关闭榷场，避免重蹈覆辙，同时决定召集明军、女真叶赫部及日本任那驻军共计十二万攻打后金都城赫图阿拉；与此同时，秀保动员军士两万，准备于图们登陆，百里奔袭，从背后偷袭赫图阿拉；
永宁三年（1619年）
二月中，由于秀保战前之建议，联军步步为营，刘挺也未如历史上那般贪功冒进，而是效仿努尔哈赤“任尔几路来，我只一路去”的战略方针，采取碾压堡垒式作战方案，逐步向赫图阿拉靠拢；与此同时，岛清兴从图们登陆，与背后袭扰后金军，使得努尔哈赤首尾不得兼顾，伤亡惨重；
三月初一，明军复克抚顺、清河；岛清兴于东州击杀皇太极；
三月初四，明军完成对赫图阿拉包围；
三月初八，红夷大炮运抵，全城被夷为平地；
三月初九，努尔哈赤开城，爱新觉罗一族被屠，后金灭亡；叶赫部大肆屠杀后金遗臣；
三月二十日，应秀保建议，大明决定加强对东北的控制，迁徙内地汉人往东北居住；此后十五年间，东北汉人飙升至五百万，足迹遍及外兴安岭和库页岛；
四月初十，为表秀保之功，万历帝宣布以亲王之礼待之，取消勘合贸易，准许两国自由贸易；
五月初十，秀保亲往北京觐见万历帝，万历帝破例召见，秀保以一秘密告之，帝大惊，两人彻夜长聊。